医疗器械GCP情况概述

IMDRF将医疗器械临床试验定义为评价医疗器械安全性、临床性能和/或有效性，在一例或多例受试者中开展的系统性的试验或研究。医疗器械临床试验包括可行性试验、为获得上市批准而进行的试验，以及在获批上市后开展的试验。IMDRF相关文件规定了严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷，并规定了上报对象、上报时限、强制上报内容等。2018年3月，我国提出的“医疗器械临床评价”新工作项目建议在IMDRF第13次管理委员会会议上立项，并成立由我国药品监管部门担任工作组主席的IMDRF医疗器械临床评价工作组。IMDRF第16次管理委员会会议批准“医疗器械临床评价”协调项目成果文件“临床证据–关键定义和概念”“临床评价”“临床试验”，并在IMDRF网站公开发布。

ISO是由各国标准化团体（I SO成员团体）组成的国际联盟。ISO 14155《医疗器械临床试验良好管理规范》于2020年进行最新修订，其GCP实践原则以及临床试验设计、实施和报告方式保持不变，主要变化是纳入GCP原则的摘要部分、临床质量管理、基于风险的监查 、统计学考量、伦理委员会指南等。ISO 14155《医疗器械临床试验良好管理规范》强调在整个临床试验过程中加强风险管理（计划审议结果），阐明该标准要求对不同临床开发阶段的适用性，纳入临床试验核查指南。此外，该文件还设置了临床试验方案（CIP）、研究者手册（IB）、病例研究报告（CRF）、临床试验报告四个规范性附录，以及临床试验基本文件、不良事件分类、伦理委员会职责、ISO 14971《医疗器械风险管理》在临床试验中的应用、临床开发阶段、临床试验核查六个资料性附录，对医疗器械GCP进行了较系统的规定。

美国针对医疗器械GCP制定了各类指导文件，具有较强的操作性。1938年，美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法案》，将医疗器械纳入管理规范。1962年，《美国Hefauver-Harris药品修正案》对临床试验管理进行了规范。1976年，《美国医疗器材修正案》出台，赋予美国食品药品管理局（FDA）医疗器械监管职权。在医疗器械临床试验管理中，FDA对研究的安全性以“重大风险（SR）”和“非重大风险（NSR）”表示。如果伦理委员会（IRB）认为临床试验申办者属于NSR，则不需要通过FDA，可直接开始研究；如果IRB认为NSR试验实际上为SR试验，则必须将其决策通知研究者和申办者。在美国，临床试验申办者必须说明医疗器械新产品的安全性和有效性，属于第三类医疗器械的，还需要通过上市前许可申请（PMA）或获得临床试验医疗器械豁免（IDE）；临床研究可在美国本土之外进行。但实际上，在美国很少有医疗器械临床试验被豁免。美国医疗器械GCP相关文件较多，集中用于规范医疗器械临床试验人类受试者保护（知情同意）等；此外，美国还有医疗器械GCP相关各类技术指南。

欧盟新版医疗器械法规（MDR）和体外诊断器械法规（IVDR）旨在确保所有医疗设备（MD）和体外诊断器械（IVD）产品和程序的安全性。欧盟关于医疗器械临床试验的规定主要见于临床评价制造商和公告机构指南，包括医疗器械指令93/42/EEC和90/385/EEC、医疗器械第2017/745号法规、欧盟医疗器械第四版临床评价MEDDEV 2.7/1 Rev.4指导原则、ISO 14155《医疗器械临床试验良好管理规范》、ISO 20916《体外诊断医疗器械-使用人体样本研究临床性能-良好研究规范》等。同时，欧盟各成员国根据本国的不同要求，对医疗器械GCP还作出特别规定和适用。

日本《药事法》规定了临床试验受托机构等必须遵守的标准，并根据《关于医疗器械临床试验实施的标准》，提出在伦理考虑的基础上，应科学、适当地实施临床试验标准。2005年3月，日本厚生劳动省发布《医疗器械临床试验标准省令》，以提高医疗器械临床试验质量和所获得数据的可靠性等，全面审查医疗器械临床试验实施标准。

韩国《医疗器械法》及实施细则规定了医疗器械临床试验相关要求，并在附件《医疗器械临床试验管理规范》中规定了医疗器械临床试验基本文件的具体类型，以及临床试验各阶段基本文件的保管方法、不同文件的管理负责人等，以确保临床试验基本文件正确管理。此外，韩国还有《医疗器械临床试验基本文件管理规定》《医疗器械临床试验管理标准》《关于批准体外诊断医疗器械临床试验方案的规定》《体外诊断医疗器械临床试验基本文件管理规定》等文件。

我国已在顶层规划了医疗器械临床试验管理制度。2004年1月，国家药监部门发布《医疗器械临床试验规定》；2016年6月，原《医疗器械临床试验质量管理规范》实施，临床试验管理更加科学；2017年10月，中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，对临床试验管理改革提出总体规划；2017年11月，《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》发布，对承担医疗器械临床试验的机构作出相关规定。2021年6月1日起施行的新修订《医疗器械监督管理条例》增修订临床试验管理相关条款，明确临床试验审批时限等，使我国医疗器械临床试验管理法规体系逐步健全。今年5月1日起施行的《规范》，明确各相关方职责，优化相应规定，体现最新监管要求；将体外诊断试剂临床试验纳入医疗器械临床试验统一管理，使我国医疗器临床试验管理更趋完善。

医疗器械临床试验管理要求比较

国际上，医疗器械临床试验管理遵循一定公认原则，同时，不同国家和地区对于临床试验质量管理体系、临床试验不良事件报告、临床试验监管有不同要求。

公认原则 

美国、欧洲、日本、澳大利亚等国家和地区均建立了医疗器械临床试验管理制度，根据国家和地区实际，不同程度地建立了相关文件。总体来看，均遵循公认的伦理原则，参照ISO 14155《医疗器械临床试验良好管理规范》，通过IMDRF等机构协调。

从国际适用看，欧盟要求开展医疗器械（非体外诊断试剂）临床试验须遵守ISO 14155《医疗器械临床试验良好管理规范》要求；开展体外诊断试剂临床试验，除遵守ISO 14155《医疗器械临床试验良好管理规范》要求外，还须遵守ISO 20916《体外诊断医疗器械-使用人体样本研究临床性能-良好研究规范》要求。其他国家和地区也不同程度对上述标准进行了转化和适用。

临床试验质量管理体系 

美国FDA没有颁布独立的医疗器械临床试验质量管理体系文件。FDA认为，临床试验用产品可以豁免生产质量管理体系要求，因为临床试验用产品往往不是终产品，生产体系内也不包含临床试验管理体系，但在ICH E6（R2）中提出，临床试验应有独立的质量管理体系。

欧盟规定，申办方的临床试验质量管理体系属于整体质量管理体系的一部分；ISO 20916《体外诊断医疗器械-使用人体样本研究临床性能-良好研究规范》规定，作为对制造商质量管理体系审查的一部分，公告机构须对制造商记录的临床数据评价规程的建立、维护和应用进行评估；临床性能研究的质量保证和质量控制可以整合到申办者的整体质量管理体系中。欧盟尚未对质量管理体系认证以及认证部门有明确规定，生产商应向认证机构提交关于其质量管理体系的评估申请，并由公告机构进行审查。

在日本，医疗器械生产企业的一般临床试验的标准操作程序是企业质量管理体系的一部分，临床试验质量管理体系不需要认证。

我国《规范》规定，医疗器械临床试验的申办者应当建立覆盖医疗器械临床试验全过程的质量管理体系，确保医疗器械临床试验符合相关法律法规，保护受试者权益和安全。强调申办者主体责任，体现全生命周期管理理念。

临床试验不良事件报告制度 

各个国家和地区普遍建立了医疗器械上市前不良事件报告制度。美国《临床研究者、申办方和IRB指南向IRB报告不良事件——改善人类受试者保护》规定了向IRB提交非预期问题报告（包括某些不良事件报告）的要求。根据21 CFR 812.3，试验性器械豁免（IDE）法规将非预期器械不良反应（UADE）定义为任何在研究计划或申请（包括补充计划或申请）中未曾确定反应、问题或死亡的性质、严重性或发生率的，由器械引起或与之相关的健康或安全性严重不良事件（SAE），或者任何危及生命的问题或死亡，或者任何其他未预期的涉及受试者的权利、安全或福利的器械相关严重问题。UADE必须由临床研究者向申办方和IRB报告。不良事件（AE）、器械不良反应（ADE）、严重不良事件（SAE）上报地区范围为美国及美国以外国家和地区。

欧盟要求申办者对不良事件进行分类，并对临床试验开展持续的安全性评价。澳大利亚规定，不良事件报告应明确事件来源（调查、自发、其他）。日本规定，主要研究者报告严重器械不良反应（SADE）、其他SAE和器械缺陷，申办方报告非预期严重器械不良反应（USADE）、SADE以及可能导致SAE的器械缺陷。

我国《规范》明确了不良事件和严重不良事件的定义，完善相应安全性信息的报告流程和时限；规定严重不良事件的报告主体为申办者，对于安全特性尚未尽知的医疗器械，申办者应尽早发现安全信号，及时采取风险管控措施。

临床试验监管 

美国FDA生物研究核查（BIMO）项目始自1977年，用于核查临床研究（药物、生物制品、医疗器械及食品）的法规符合性。评估临床试验实施的法规符合性核查对象包括申办者或合同研究组织（CRO）、临床研究者、非临床研究的实验室。临床数据造假在美国是严重的违法行为，美国FDA可对临床研究中的违规行为采取行政/民事/刑事处罚措施。

在欧盟，GCP检查可能在以下任何情况下进行：在进行临床试验之前、期间或之后，作为验证上市许可申请的一部分；作为许可授予之后的措施。

日本由厚生劳动省或日本药品与医疗器械管理局实施相关GCP检查。GCP检查分为GCP现场检查、文件符合性检查；新冠肺炎疫情发生后，新增了远程检查形式。

我国《医疗器械临床试验现场检查要点》《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》对GCP检查提出要求，判定结果分为符合要求、存在真实性问题、存在合规性问题。我国目前实行医疗器械临床试验管理双备案制（即临床试验机构备案和临床试验项目备案），相应实施临床试验机构检查和临床试验项目检查双检查制。新修订《医疗器械监督管理条例》建立了双罚制，对违反临床试验管理要求的，不仅处罚到单位，且处罚到人，并加大惩处力度。

体外诊断试剂管理制度比较

从国际上医疗器械GCP管理实践看，体外诊断试剂和其他医疗器械在临床试验管理上存在较大差异，体外诊断试剂临床试验在知情同意、样本管理和使用等方面都有其特殊性。

欧盟有专门的体外诊断试剂标准用来规范体外诊断试剂临床试验和临床试验质量管理规范。美国有专门针对体外诊断试剂临床试验知情同意的指南。我国《规范》将体外诊断试剂临床试验质量管理要求纳入其中，体现临床试验质量管理理念与要求的一致性；同时考虑体外诊断试剂临床试验实施的特殊情况，提出部分适用性条款，增强《规范》的可操作性。

对于知情同意和样本管理，美国《使用不可识别个体的剩余人体样本进行体外诊断试剂研究知情同意指南》提出，如果体外诊断试剂临床试验是合法的，FDA可对临床研究人员、申办者和伦理委员会的知情同意行使执法自由裁量权 。

欧盟议会和理事会关于体外诊断医疗器械第2017/746号法规序言第74条要求，必须说明使用剩余标本的性能研究不需要授权批准。关于数据保护的一般要求和其他附加要求以及适用，根据各个国家和地区法律（如伦理审查）执行的流程要求，应继续适用所有性能研究，包括使用剩余样本的研究。

韩国体外诊断试剂临床试验使用的样本通常是为进行临床试验而单独收集的样本。

在澳大利亚和日本，体外诊断试剂临床试验原则上应使用新鲜样本（病理学上是固定检体或石蜡包埋组织检体等），如果难以确保足够数量的新鲜样本，可以使用保管样本，但有相应的伦理审查规定；知情同意不必个人一一确认知情。

我国《规范》明确，医疗器械临床试验机构应当建立生物样本管理制度。同时，《规范》对生物样本管理和使用授权作出规定，要求生物样本采集、处理、保存、运输、销毁等应符合临床试验方案和相关法律法规。

《规范》借鉴国际监管制度，吸取先进管理经验，其施行有助于加强我国医疗器械临床试验管理，维护受试者权益和安全，保证医疗器械临床试验过程规范，结果真实、准确、完整和可追溯。